É um prazer oferecer a você a entrada de hoje, pois é um tópico pelo qual sou apaixonado pelo equilíbrio entre as rotas AMPK e MTOR . Quando falamos de metabolismo surgem muitas dúvidas, o tipo de hormônios, complexos bioquímicos ou enzimas que atuam nos episódios anabólicos ou catabólicos geram polêmica. Vou tentar ajudá-lo a entender melhor esses processos.
Para você fisioterapeuta que está interessado na fisioterapia de precisão essa é uma aula de introdução onde você poderá perceber certos dados que a inteligência artificial te fornecerá quando você estiver reabilitando uma lesão de um atleta ou mesmo prevenindo doenças da idade como você verá ate final desta aula.
São cada vez mais conhecidas as ações de diversos processos derivados da insulina, testosterona, cortisol, tipos de treinamento (aeróbico, anaeróbico), nutrientes, suplementos etc, que podem interferir no correto funcionamento do metabolismo.
A hipertrofia muscular, o aumento da força, o emagrecimento ou a aceleração metabólica, a biogênese mitocondrial, entre outros, estão ligados ao metabolismo. Quando falamos disso, não nos referimos apenas à construção ou catabolismo dos tecidos, mas ao impacto que o metabolismo
Por isso vamos desenvolver este aula falando sobre as vias enzimáticas mais específicas que se originam no organismo a nível metabólico. Esta é a via MTOR (alvo mamífero da rapamicina) e a via AMPK.
É uma via metabólica formada por um conjunto de proteínas, seu nome obedece à definição do objetivo biológico ao qual a rapamicina se liga. Quando falamos de MTOR referimo-nos às vias metabólicas destinadas a controlar certas funções anabólicas e fisiológicas nos mamíferos, dentro das quais temos funções muito importantes ao nível do fígado, músculo, tecido adiposo, cérebro, etc. Existe uma grande variedade de patologias associadas com desequilíbrios da via MTOR (diabetes, obesidade, certos tipos de câncer, etc).
A via MTOR funciona como um sensor complexo de nutrientes, energia ou atividade bioelétrica no corpo e controla a síntese de proteínas e a hiperplasia celular. A atividade da via MTOR é regulada pela rapamicina, insulina, por fatores de crescimento derivados da insulina, ácido fosfatídico, certos aminoácidos (especialmente leucina) e alguns estímulos mecânicos/musculares ou oxidativos.
Foi observado como a inibição da atividade da via MTOR, bem como a restrição de metionina ou leucina, pode aumentar a vida de certos animais, desta forma descobriu-se que a rapamicina inibia todo o complexo proteico do metabolismo MTOR e prolongou a expectativa de vida dos camundongos.
Deve-se notar que os genes ligados à expressão de proteínas do complexo Mtor dão origem a um processo denominado antagonismo pleiotrópico. Isto significa que a ativação de genes ligados a esta via ao longo da juventude nos seres vivos, está ligada à hipertrofia e ao crescimento muscular, ou a determinados estados de atividade energética do corpo.
Esses genes estão ligados ao crescimento e reparo de tecidos, com o que a ativação desses genes na idade juvenil é benéfica e, no entanto, a ativação dos mesmos genes desde o segundo estágio vital dos animais encurta a expectativa de vida.
É por isso que a restrição calórica ou metionina e leucina causam uma diminuição na via MTOR, o que aumenta a expectativa de vida em certas espécies animais, como foi demonstrado. Por outro lado, sabemos que com o passar dos anos as mitocôndrias param de funcionar corretamente e foi observado como a inibição da via MTOR favorece a biogênese e a respiração mitocondrial ao mesmo tempo que a autofagia.
CÂNCER E MTOR
A ativação excessiva da via MTOR está ligada aos processos de iniciação e desenvolvimento de certos tumores. Os mais relacionados são os carcinomas de mama, próstata, pulmão, melanoma, bexiga, cérebro ou rim. Como a via MTOR está intimamente ligada à ativação pela insulina, por fatores de crescimento derivados da insulina ou pela leucina, dietas com alto teor desses componentes podem estar associadas à carcinogênese.
Sabemos que dietas com alta carga glicêmica que impactam na insulina acabam produzindo insulina e IGF-1 no plasma, o que gera uma ativação dos receptores e complexos proteicos associados ao MTOR, que por sua vez provocam a ativação de oncogenes que podem levar aos primeiros começos de formação de células cancerosas.
Um dos processos que a oncologia tem observado é o mau funcionamento das mitocôndrias ao nível das células tumorais, de modo que a célula tem uma inibição da respiração oxidativa e começa a fermentar a glicose. Quando isso ocorre, como consequência da inativação da função mitocondrial, os processos de apoptose tumoral (suicídio celular) são inibidos.
A ativação da via MTOR dá origem à progressão do ciclo celular oncológico graças à sua ação direta na síntese de proteínas, de forma que o ciclo de construção destas é acelerado associado aos processos oncológicos.
Por outro lado, a autofagia (que é o processo pelo qual o corpo ativa o sistema imunológico o suficiente para detectar células cancerígenas e eliminá-las) é inibida como consequência da rota MTOR. Entre as funções associadas à ativação desta via (especialmente quando a insulina está muito alta) encontramos o aumento da produção de HIF1A, que leva à angiogênese e a um maior aporte de nutrientes ao território oncológico.
Um ponto muito estudado desde os anos trinta é o efeito Warburg . Esse episódio é observado em todas as células tumorais e refere-se ao processo pelo qual a célula sadia (que possui respiração oxidativa e utiliza glicose para obter 36 moléculas de ATP) passa a realizar uma glicólise anaerobicamente, obtendo apenas duas moléculas de ATP por meio da glicose. Observou-se que a ativação da via MTOR favorece a expressão ascendente de enzimas ligadas à glicólise, como PKM2 ou AKT2.
MTOR E PATOLOGIAS NEURODEGENERATIVAS
Nos últimos anos, surgiram evidências entre a ligação entre a hiperatividade do complexo proteico MTOR e patologias neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, epilepsia ou mesmo doenças raras, como esclerose tuberosa ou doença de Huntington.
O fato de que a hiperatividade da via MTOR gera uma hiperexpressão das proteínas, permitiu saber que quando este complexo é altamente ativado há uma maior deposição de placas beta-amilóides ou emaranhados neurofibrilares na doença de Alzheimer. Vários estudos demonstraram que a inibição da via MTOR permite ativar a via autofágica para eliminar os depósitos de Beta-amilóide e a melhoria dos sintomas associados a esta patologia neurodegenerativa.
Quando os complexos MTOR estão altamente ativados, há uma maior probabilidade de sofrer doenças devido ao depósito de proteínas, que podem afetar seriamente a neuroplasticidade e ter consequências muito negativas na aprendizagem e na memória. Assim, ao longo do tempo, o excesso de alimentos (especialmente carboidratos de alta carga glicêmica ou mesmo dietas com alto teor de proteína que gera impacto na insulina circulante) afeta a hiperatividade da via MTOR e a glicação das proteínas, que dá origem a Beta -amilóide. É por isso que o Alzheimer é cada vez mais referido como diabetes tipo 3, devido à sua ligação com a hiperinsulinemia crônica.
MTOR E ESPORTE
É conhecida a ligação entre a ativação do complexo MTOR, a síntese necessária de proteína muscular e a hipertrofia do músculo esquelético em seres humanos antes da resposta ao exercício e à ingestão de determinados aminoácidos. É importante saber que antes de qualquer tipo de lesão ou necessidade de regenerar a massa muscular (por exemplo após uma cirurgia ou um acidente traumatológico) é necessário ter ativa a via MTOR para gerar rapidamente proteínas e tecido muscular.
Portanto, para evitar a caquexia produzida pela atividade física, envelhecimento, longa convalescença no leito etc, é fundamental estimular a via MTOR de forma adequada para a fabricação de massa muscular.
A nível desportivo podemos estimular esta via e conseguir a ativação da massa muscular através da entrada de glicose via insulina , através de fatores de crescimento semelhantes à insulina, através de aminoácidos (especialmente a leucina) e através da inibição da autofagia.
ROTA AMPK
É a via composta pelo complexo enzimático projetado para atuar como um sensor de energia fisiológica no corpo. É responsável por detectar a deficiência de ATP e energia e colocar em prática os mecanismos necessários para obtê-la.
A ativação da AMPK tem efeitos a longo prazo em termos de expressão gênica, síntese de proteínas e demais funções metabólicas do organismo. Estas podem ser a síntese e secreção de insulina pelo pâncreas ou certas funções no hipotálamo e na glândula pituitária. Da mesma forma, a AMPK está ligada a processos de obesidade, diabetes, inflamação ou câncer.
- ESTRESSE CELULAR
Qualquer processo que envolva diminuição das concentrações de ATP e aumento de AMP, bem como aqueles que geram estresse celular (devido a toxinas metabólicas ou inflamações), pode produzir um aumento na rota da AMPK.
Da mesma forma, processos estressantes para a célula, como hipóxia, isquemia ou aumento excessivo de radicais livres por estresse oxidativo ou privação de glicose, também podem implicar em aceleração da atividade da via AMPK.
- EXERCÍCIO FÍSICO
O exercício físico (geralmente de alta intensidade) provoca aumento da atividade da via AMPK na tentativa de obtenção de ATP. Desta forma, quando o exercício provoca a ativação da AMPK, ela por sua vez desencadeia a ativação das vias metabólicas destinadas ao catabolismo para repor os níveis de ATP no organismo. Portanto, se a AMPK for ativada graças ao exercício, obtém-se um aumento na oxidação de ácidos graxos e na sensibilidade à insulina.
- MEDICAMENTOS E SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Existem grandes evidências de como a via da AMPK pode ser ativada por meio da Metforfina ou da Tiazolidinediona, drogas utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2 e para melhorar a sensibilidade à insulina. Eu prefiro utilizar a BERBERINA. Sabemos que essas drogas ativam a via AMPK e todos os processos positivos derivados, como autofagia, modulação do sistema imunológico ou perda de peso. Deve-se notar que também encontramos outro tipo de ingredientes ativos, como epigalocatequina (EGCG), cafeína, curcumina, resveratrol ou ácido alfa-lipóico; todos eles se tornaram produtos que ativam a rota AMPK.
- AMPK E FUNÇÃO DO FÍGADO
A ativação da via AMPK no nível do fígado atua como um sensor do estado energético , de modo que a homeostase das concentrações de glicose e lipídios pode ser regulada por meio da ativação ou inibição de determinados genes. A nível hepático, a AMPK é ativada por diferentes estímulos fisiológicos, como exercícios de alta intensidade, jejum (tanto prolongado quanto intermitente) ou falta de ATP, energia ou glicose nos músculos.
Em relação ao jejum, após 10-12 horas de execução, ocorre uma diminuição nos níveis de ATP, resultando em uma ativação hepática da enzima AMPK para tentar compensar a demanda energética do organismo.
Nesse momento aparece uma inibição na síntese de ácidos graxos, daí uma ativação da AMPK pode ser uma boa ferramenta para melhorar o chamado fígado gorduroso. Como consequência dessa ativação, ocorre uma inibição da lipogênese e da glicogenossíntese hepática.
Uma vez que a pessoa volte a comer, aquele excesso de comida (principalmente carboidrato) inativaria a via da AMPK e permitiria o restabelecimento das rotas anabólicas destinadas à síntese de ácidos graxos, proteínas e glicogênio.
- RESISTÊNCIA À INSULINA E AMPK
A resistência à insulina está intimamente ligada à resistência dos receptores periféricos no nível muscular. O músculo em repouso é responsável pelo metabolismo de 20% da glicose, algo que dispara até 80% em condições de exercício físico. Isso significa que o metabolismo da glicose e da insulina está diretamente relacionado à atividade muscular e aos receptores periféricos de insulina da musculatura.
É de referir que quando estamos perante uma resistência à insulina, verifica-se uma diminuição do metabolismo da glicose entre 35-40% menos em relação a indivíduos sem este tipo de síndromes. 90% da diminuição na captação de glicose se deve principalmente ao menor uso no nível muscular.
A resistência à insulina no nível muscular está intimamente ligada à diminuição da via AMPK. Portanto, esse é um dos mecanismos pelos quais a pessoa pode desenvolver resistência à insulina e diabetes tipo 2.
É importante em pacientes que sofrem todas as síndromes metabólicas derivadas deste processo, que tentem realizar uma ativação da via AMPK. Podemos conseguir isso com ácido alfa-lipóico, berberina, cromo, drogas sensibilizadoras de insulina e ativadores de AMPK (como metformina ou pioglitazona), ou com jejum intermitente e exercícios de alta intensidade.
- AMPK E OBESIDADE
A via AMPK é um dos principais complexos enzimáticos que regulam o balanço energético. A sua atividade desempenha um papel muito importante na regulação da lipogênese, lipólise e oxidação dos ácidos gordos nos adipócitos.
Qualquer processo que produza uma ativação da AMPK (como diminuição de ATP ou glicose plasmática, jejum intermitente ou exercício de alta intensidade) provoca uma diminuição da lipogênese (nova formação de triglicerídeos nos adipócitos) e promove uma indução na capacidade de oxidação de ácidos graxos no nível mitocondrial.
Atualmente, o tecido adiposo é considerado um órgão endócrino totalmente envolvido nos processos de homeostase energética do organismo, por isso a leptina (hormônio liberado pelos adipócitos) é um hormônio fundamental ligado ao equilíbrio metabólico.
A Leptina regula o apetite e a saciedade nas pessoas, de forma que quando há nutrição adequada e balanceada a leptina é liberada pelo adipócito e ativa receptores no hipotálamo que nos fazem perceber a saciedade e parar de comer. Da mesma forma, foi observado que quando a sensibilidade à leptina é correta, o referido hormônio é capaz de ativar diretamente a via AMPK no músculo para promover a oxidação dos ácidos graxos.
- AMPK E CORAÇÃO
Quando a demanda de ATP é alta no coração, é importante saber que a atividade correta da AMPK é fundamental para o bom desenvolvimento e bem-estar dessa musculatura. A ativação desta via a nível cardíaco promoverá um melhor metabolismo oxidativo mitocondrial, dita ativação também facilitará o transporte de glicose para o interior das células cardíacas através do óxido nítrico, o que permite aumentar a energia e os processos de apoptose para ser inibido e necrose que pode ocorrer em estados de isquemia ou falta de oxigênio cardíaco.
- AMPK e funcionalidade do eixo hipotalâmico
A atividade da via AMPK é crucial para o desenvolvimento adequado das células neuronais. Por outro lado, esta via está ligada à ingestão de energia, peso corporal e regulação de sinais orexígenos e anorexígenos no hipotálamo.
Quando uma pessoa está em jejum ou passou mais de 12 horas desde o início, a via AMPK começa a produzir um nível mais alto de atividade das regiões hipotalâmicas, resultando em um sinal orexígeno para estimular a busca e ingestão calórica.
Isso significa que quando um indivíduo realiza um jejum de cerca de 12 horas, os sinais orexígenos dão origem a atividades neoglicogênicas como a liberação de hormônio do crescimento, catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), glucagon, T3 ou cortisol que permitem a queima acelerada de gordura na busca para uma nova formação de moléculas de glicose.
Obviamente, este processo terá um efeito positivo no controle das concentrações de glicose e insulina no plasma, portanto, pode ser benéfico para o controle metabólico em diabéticos tipo 2 ou pacientes com resistência à insulina.
- AMPK E CÂNCER
A genética do câncer vem sendo investigada há muitas décadas e existem testes em que a expressão de oncogenes está associada ao metabolismo celular e à regulação bioenergética da célula. Durante muito tempo tentou-se procurar determinados oncogenes que fossem responsáveis pelo início e evolução dos tumores, no entanto, é cada vez mais visível que a teoria dos oncogenes é manca e encontramos mais evidências de que o desenvolvimento tumoral dos tecidos está ligado a um desequilíbrio metabólico do mesmo.
Em 2003 descobriu-se que o supressor de tumor LKB1 era mediado pela via AMPK. Desde então, estudos epidemiológicos mostraram que a ativação da AMPK (por exemplo, metformina, berberina) reduz a incidência de câncer.
Isso gerou o entusiasmo de muitos cientistas que contam com novas terapias para combater essa doença. Foi observado que a ativação da AMPK leva a uma supressão do metabolismo tumoral regulando o metabolismo da glicose, lipídios e proteínas, e atuando na inibição de MTOR, P53, COX-2, ACC ou FASN.
Outros estudos indicam que a supressão ou inibição da via AMPK em pacientes com câncer resulta em uma evolução muito pior, principalmente em cânceres de pulmão, cólon ou fígado. Sabemos que a ativação da AMPK está intimamente ligada à autofagia e ao melhor funcionamento do sistema imunológico, principalmente dos linfócitos T CD8, o que resulta em uma supressão tumoral muito maior.
É por isso que cada vez mais pesquisas estão sendo feitas sobre o equilíbrio metabólico, para facilitar o desenvolvimento da atividade da via AMPK para favorecer a autofagia e que o sistema imunológico do paciente seja capaz de lutar contra as células tumorais.
Um dos aspectos observados no metabolismo tumoral é a supressão da atividade mitocondrial, fazendo com que as células passem de um metabolismo oxidativo no nível mitocondrial para um processo fermentativo.
Assim, nas células tumorais não há atividade mitocondrial. Há cada vez mais estudos mostrando que ao ativar a via AMPK, as mitocôndrias podem ser reativadas e induzidas à apoptose tumoral (suicídio celular).
- AMPK E SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
Observou-se que o ovário policístico, cujos sintomas derivam de um hiperandrogenismo (maior liberação de testosterona pelos ovários), está relacionado à resistência periférica à insulina em mulheres desde a adolescência.
Cada vez existem mais tratamentos neste tipo de patologias que são feitos com sensibilizadores de insulina, especialmente com metformina ou pioglitazona, uma vez que estes medicamentos aumentam a via AMPK e sabemos que através deles muitos dos sintomas da síndrome dos ovários poliquísticos remitem
COMO EQUILIBRAR AS ROTAS MTOR E AMPK
O ser humano tende a elogiar ou demonizar certos aspectos, comportamentos ou processos fisiológicos do organismo. No caso das vias metabólicas MTOR e AMPK, descobrimos altos benefícios na atividade de ambas, mas a supressão ou inibição de qualquer uma dessas duas vias pode ter consequências desastrosas para a saúde.
Um objetivo a alcançar em cada pessoa para alcançar uma boa saúde e principalmente mantê-la a longo prazo é a homeostase, que é o equilíbrio de todas as constantes do meio interno extracelular que favorecem a estabilidade da célula. Portanto, para alcançar a saúde metabólica e fisiológica do corpo, devemos alcançar um equilíbrio entre as rotas AMPK e MTOR.
A via MTOR permitirá a construção de tecidos, a expressão de proteínas, a construção de massa muscular, a regeneração de tecidos após acidentes, etc. Porém, em excesso facilitará a formação de estruturas aberrantes, depósitos de proteínas em tecidos nos quais não é adequado, até mesmo a nova formação de tumores benignos e malignos.
Por outro lado, a via AMPK ativada permite uma melhor funcionalidade das mitocôndrias, maior sensibilidade à insulina e facilitará uma maior oxidação tanto das gorduras como dos hidratos de carbono.
Da mesma forma, a atividade da via AMPK favorecerá uma melhor autofagia e funcionamento do sistema imunológico, mas sua atividade excessiva pode causar caquexia ou perda de proteínas musculares, osteoporose e fragilidade geral do organismo. Portanto, devemos estar cientes de que o importante é que o corpo esteja equilibrado e ativo em determinados momentos em um percurso ou outro.
RECOMENDAÇÕES
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JEJUM INTERMITENTE
É uma técnica que nos permitirá ativar a rota AMPK. Para isso, devemos estabelecer um jejum de pelo menos 12 horas, normalmente chegando a 14-16 horas. Com isso favoreceremos a ativação da via enzimática AMPK, que nos ajudará a utilizar o glicogênio hepático, a diminuir os níveis de glicose e insulina plasmática, além de liberar hormônios neoglicogênicos como cortisol, adrenalina, noradrenalina, hormônio do crescimento ou glucagon . Com isso permitiremos queimar e oxidar os depósitos de gordura.
Por outro lado, após 12 horas de jejum, a ativação da via AMPK permite uma maior atividade e biogênese mitocondrial, bem como uma maior formação do fator neurotrófico-cerebral, que está intimamente ligado à melhora dos processos neurodegenerativos.
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COMIDA
Com exceção do ambiente próximo ao treinamento muscular ou anaeróbico, é preferível que as refeições sejam com proteínas, gorduras e hidratos de baixo índice glicêmico. No entanto, as refeições próximas ao treinamento com pesos, onde o estresse mecânico já vai induzir o corpo a ativar a via MTOR, devem ser acompanhadas de carboidratos de alto índice glicêmico e principalmente de alta carga glicêmica (arroz branco, macarrão, batata etc), o que permitirá nesse momento ativam a via MTOR e favorecem a expressão de proteínas.
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ESPORTE
Recomendamos exercícios aeróbicos (principalmente durante as horas de jejum intermitente) para promover a atividade da via AMPK, favorecer a atividade neoglicogênica e diminuir a glicose e a insulina plasmáticas. No entanto, também recomendo treinos de resistência várias vezes por semana para promover a atividade da rota MTOR e a construção muscular.
Isso permitirá aumentar a taxa metabólica basal porque construindo mais massa muscular teremos mais receptores periféricos para a insulina.
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SUPLEMENTOS
Encontramos suplementos que podem favorecer a atividade da via AMPK como ácido alfa-lipóico , cromo, epigalocatequina, resveratrol ou berberina. Tomado no início da manhã ou em jejum intermitente ajudará na expressão da via AMPK. Além disso, existem suplementos que tomados por volta das horas de treinamento com pesos podem promover um maior desenvolvimento da via MTOR e facilitar o ganho de massa muscular, incluindo leucina, Whey protein ou carboidratos hidrolisados que geram um pico de insulina e ajudam a aumentar a expressão da via MTOR .
PARA ACABAR…
Tentei falar sobre o metabolismo em sua forma mais íntima, as rotas AMPK e MTOR. Sou apaixonado pelo entendimento fisiológico do organismo e pela forma como ele busca sempre equilibrar e balancear qualquer processo de forma a favorecer os episódios homeostáticos.
A fisioterapia de precisão da 4 revolução industrial tem que ir além do movimento bonito e da postura correta, ela precisa começar a entender estes dados e metabolismo porque e inteligência artificial te mostrara isso quando você for reabilitar uma lesão.
Se pretende manter-se saudável no seu dia a dia, promover uma longevidade adequada e prevenir o envelhecimento e patologias associadas, deve compreender que temos de favorecer tanto os processos anabólicos no organismo (MTOR) como os processos catabólicos (AMPK). Com as pequenas ferramentas das quais falamos, além da alimentação e esportes adaptados, são muitos os problemas que teremos a possibilidade de prevenir. Em troca de pequenos esforços ganharemos em saúde e bem-estar.
Alvaro Alaor – fisioterapeuta – 33002
